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パーキン遺伝子変異及び機能解析については、平成15年度も新しい知見を報告出来た。変異解析は日本をはじめ世界各国よりAR-JP疑いの症例1,000例について、解析が順調に進んでおり（服部信、吉野、今道）、優性遺伝形式をとる家系でもparkin遺伝子変異が存在することが明らかにされた（服部信、吉野）。現在臨床情報と変異型につい論準備中である（服部信、吉野、今道）。また、変異を認めないが染色体6番に連鎖している家系も存在しており、promoterやintronの解析を開始した。また、欠失挿入変異についてbreak pointを解析中であり簡単なスクリーニングで挿入変異や欠失変異のスクリーニングに向けて進行中である。病理と変異型との関連についても順天堂大病理第一の水谷先生、須田教授との共同研究で開始した（服部信、森）。機能解析については、東京都臨床医学研究所の田中啓二先生との共同研究によりin vitro及びin vivo の系にてパーキンのユビキチンープロテアソームシステムへの関与について継続して検討している。パーキン蛋白のリガーゼ活性制御分子の同定に成功している（佐藤栄人、服部信）。また、ノックインマウスの確立に成功している（佐藤栄人、服部信）。パーキン蛋白がユビキチンリガーゼであることより劣性遺伝形式をとるAR-JPでは基質の蓄積が細胞死を惹起させることが予想されており、基質単離が次の大きな課題である。Yeast two hybrid スクリーニング13クローンを単離出来ており、可能性の高い分子より詳細な機能解析を行っている（柴、深江、櫻井、佐藤健一、服部信）。既に、パーキンの基質候補として5個の分子が報告されているが、その一つであるパエル受容体については、理化学研究所脳科学センターの高橋良輔先生との共同研究にて更に詳細な検討を行った（高梨、深江、服部信）。また、パーキンノックアウトマウスの解析を高橋良輔先生との共同研究で進めている（波田野琢、近岡、服部信）。また、Protein arrayを用いたパーキン蛋白結合因子の解析も開始した（金子ひろみ、近岡、服部信）。また、Lewy小体形成のメカニズムについて詳細な検討を行っており、ヒト剖検脳の封入体をcell biologyで再現出来るシステムの確立に成功し、更に、新規レビー小体構成蛋白を同定した（野田、北見、服部信）。また、慶応大清水信義先生、臨床研田中啓二先生との共同研究でパーキンのanrisense adeno virusを使ったparkin蛋白のknock downを行い、parkinが細胞の生存に関わっていることが明らかにされた（町田、服部信）。更に、細胞死実行分子について、詳細な検討を藤田保健衛生大学衛生学部伊藤祥輔先生との共同研究で進めている。岡山大学大学院医歯学総合研究科脳神経制御学講座の浅沼幹人先生、小川紀夫先生との共同研究でparkinと酸化ストレスの関与について検討している（町田、服部信）。Parkinの新規機能について神経幹細胞を用いたcell biologyを用いて検討している（佐藤栄人、波田野琢、服部信）。また、parkinのexocytosisの関与について詳細な検討を加えている（近岡、服部信）。また、exocytosisについてドミナントネガティブ効果を示す変異parkinとwild type parkinを持つtransgenic miceの作製を藤田保健衛生大学永津俊治先生、順天堂大学アトピー疾患研究センター多田昇弘先生との共同研究で検討を始めた（近岡、波田野琢、服部信）。名古屋市立大学大学院薬学研究科生命分子構造学分野加藤晃一先生との共同研究でNMR解析にてN末のUbiquitin like domain（Ubl）の動的3次元構造を明らかにし、Ublがproteasomeと結合することを明らかにした（服部信）。パーキン遺伝子変異を持たない家系についてPARK7の原因遺伝子であるDJ-1遺伝子について変異解析を行っている（波田野靖子、佐藤健一、服部信）。北海道大学薬学部有賀寛芳先生との共同研究でDJ-1の機能解析についても検討を開始した（佐藤健一、服部信）。また、新規遺伝子座の同定を目指して連鎖解析を行い、新規遺伝子座を同定した（吉野、島崎、波田野靖子、李元哲、佐藤健一、服部信）。また、PARK6 の原因遺伝子がPINK1であることをValenteらに次いで明らかにした。

8-oxo-dGTPaseがパーキンソン病黒質で上昇していることを明らかにしたが、引き続き変異を防御する酵素であるOGG1について、九州大学生体防御研究所の中別府教授との共同研究で解析を行っている(深江、服部信)。更に他の変性疾患についても検討を行っている（高梨、服部信、森）。今までHNEを用いて酸化的ストレスの関与を証明してきたが、名大農学部内田先生との共同研究を発展させ、酸化的ストレスとプロテアソームの検討を開始した。また、HNEのalpha-synucleinに対する影響の検討を加え、新規薬物の開発を目指した研究を行っている（王、服部信）。HNE蛋白修飾については順天堂大中央機器室の村山季美枝助教授との共同研究でHNE付加サイトをLC/MSで確認している（王、服部信）。更にプロテアソームとパーキンソン病の剖検脳を使った検討を行っている（中村淳子、北見、服部信）。また、Lewy小体形成メカニズムについてconformation diseaseとしての側面からのアプローチを京都大学生命科学垣塚先生との共同研究で開始した（飯島、北見、服部信）。Lewy小体形成機序についてはalpha-synucleinを中心として解析をデンマークのアルサス大のHening先生との共同研究で開始した（野田、北見、服部信）。また、パーキンソン病において酸化的ストレスマーカーが予後判定の良い指標になりうることを明らかにした（佐藤栄、服部信）。　更に、酸化的ストレスマーカーの薬物療法の影響について検討を開始した（佐藤栄、服部信）。孤発型パーキンソン病における遺伝的素因については、大阪大戸田達史教授、香川県立中央大山本先生、東京大村田美穂先生との共同研究で開始した（佐藤健一、波田野靖子、吉野、李元哲、王、服部信）。

パーキンソン病のドパミン作動薬への反応について、その一つであるカバサールの血中濃度について検討し、血中濃度と薬物反応について継続して行っている（波田野琢、波田野靖子、服部信）。この臨床研究は順天堂浦安病院　田中茂樹先生、中村範行先生、静岡病院（旧順天堂伊豆長岡病院）大熊泰之先生との共同研究として進めている。また、エフピーの神経保護作用に関する臨床研究を順天堂浦安病院　田中茂樹先生、中村範行先生、静岡病院（旧順天堂伊豆長岡病院）大熊泰之先生との共同研究として進めている。

孤発性パーキンソン病の細胞死の一部には、炎症の関与が以前より示唆されている。我々は、MPTP投与によるマウスモデルで、カスパーゼ11がミクログリアの活性化する以前のMPTP投与後に上昇していることを確認した。更にカスパーゼ11ノックアウトマウスにMPTP急性投与をすることにより黒質のドパミン神経細胞の障害が優位に抑制され、細胞死にカスパーゼ11を介した系が関与していることをJ Neuroscience 誌に報告した （古谷、早川、望月）。これら、炎症を介した神経細胞死の検討は、新しい治療のアプローチが考えられ、細胞死とカスパーゼ11に関連する物質につき病理的側面からも検討している（小尾、古谷、望月）。
　また、孤発型パーキンソン病のレビー小体には、家族性パーキンソン病の原因遺伝子であるalpha-synucleinの蓄積が確認されており、その凝集が細胞死を生じる可能性がある。我々は、adeno-associated virus vectorによりマウス・ラット黒質へ過剰発現することにより片側パーキンソン病モデルを作製し、その作用機序に関してリン酸化synucleinが関与していること、caspase 9を介した細胞死が関与していることを報告した (J Neurochem. 山田、望月）。MPTPは、毒性が強く大型動物の使用などにおいて作製が安易ではない。AAV-synuclein過剰発現モデルは安全面でも問題が少ないため、このウイルスベクター使用による猿の片側パーキンソン病モデル作製を国立霊長類センター寺尾センター長、日本医科大学第二生化学島田教授との共同研究で進めている（吉見、古谷、山田、望月）。現在、その他のパーキンソン病関連遺伝子であるUCHL-1の過剰発現モデルによる作製・解析を、国立精神神経センターの和田先生、小坂先生の共同研究で行っている（和田、望月）。これらのモデルは、同時に数個の遺伝子を同部位の細胞に過剰発現出来うるため、各種関連遺伝子とのinteractionをin vivoで検討している。

その他の黒質の神経細胞死制御としては、抗アポトーシス作用を有する遺伝子としてcaspase-1、Apaf-1のdominant negativeをadeno-associated virus vectorにより過剰発現させ、治療の可能性を報告した。現在は将来的なヒトへの治療を目指し、 猿を用いて安全性を含め検討している（早川、望月）。国立霊長類センター寺尾センター長、神経研高田先生、日本医科大学第二生化学島田教授との共同研究である。
また、AAVvectorによるparkinの遺伝子治療についてAAV-synuclein過剰発現モデルを用いた検討で細胞死を防ぐことを確認し、更にサルを用いた系で安全性を含め検討中である（山田、吉見、古谷、望月）。この実験系も、神経研高田先生、日本医科大学第二生化学島田教授との共同研究である。さらにParkin RNAiを用いたAAV vectorの系を東京医科歯科大学横田先生との共同研究で作成中である（山田、古谷、望月）。
　TH活性を上昇することがしられているV1遺伝子の機能解析及びウイルスベクターを用いたパーキンソン病の遺伝子治療の基礎研究を東北大学薬学部山国先生との共同研究として行っている（早川、望月）。

ドパミン神経細胞の幹細胞を活性化するという再生療法が可能になればパーキンソン病の治療の一つになりうる。現在、この基礎実験として、成体脳におけるドパミン神経細胞再生の機序につき、レトロウイルスを用いた方法で神経前駆細胞（脳室下層細胞）が嗅球ドパミン神経細胞となり、MPTP投与によりその系が活性化していることを証明し報告した（山田、望月）。老人研村山先生との共同研究により、パーキン病剖検脳を用いて病理学的に検討している。（吉見、望月）
　更に線条体・黒質神経細胞における幹細胞につきレトロウイルスを用いてパーキンソン病モデル動物を用いて詳細に検討している（吉見、大泉、望月）。
　神経幹細胞にV1遺伝子を導入しパーキンソン病モデルでその治療効果を検討している（早川、望月）。これは、東北大学山国先生との共同研究である。

昨年から行っている当科でPD、DLB剖検脳を検索した結果をNew castleでの国際シンポジウムで発表した。DLBDの病理像を示す群の臨床像は、DLB以外に痴呆を伴うPDがあることを明らかにした。（森、高梨、郭）

昨年、都立松沢病院、東京都多摩老人医療センターとの共同研究で見い出した新規タウ遺伝子の変異例の臨床・病理を報告したが、その変異のトランスジニックマウスを作製中である。また、培養細胞へのトランスフェクションによる遺伝子導入を行っている（趙、本井、森）。タウのexon10抗体を作製し進行性核上性麻痺などの剖検例で脳の蓄積タウが4Rタウであることを明らかにした（本井、森）。東京都精神研との共同研究によりAPPのトランスジェニックマウスを用い老人斑の形成についての研究を行っている（板谷、本井、森）。また、生前診断の確立のため、髄液のタウの測定は総量タウを測定しているが、現在　三菱生命科学研の石黒先生との共同研究で髄液中の4Rタウを測定し大脳基底核変性症、進行性核上性麻痺などの4Rタウ蓄積症の補助診断に役立てる研究を行っている。（本井、趙、森）。
　順天堂浦安病院神経内科との共同研究で前頭側頭型痴呆でPick球に類似するが、Gallyas染色で陽性の封入体が蓄積し、今までに報告のない症例の神経病理所見を検討した（高梨、森）。